Рассказ о прогестероне я начну приблизительно за 100 лет до его открытия. Когда речь идет о мифах и слухах, доминирующих в обществе, экскурс в историю нередко помогает установить начало появления этого мифа, определить причину возникновения неправдивой и ложной информации.
Тысячелетиями людей интересовали вопросы, в чем различие живого и неживого, как устроены живые организмы и как они функционируют, в том числе, как устроен и работает человеческий организм. Но науки того времени были на примитивном (по сравнению с современным) уровне и давали весьма туманные и неправдоподобные ответы на такие вопросы.
Врачи 17-18-го столетий были прекрасными анатомами, потому что проводили тысячи вскрытий. А люди в те времена умирали в таком количестве, что для современного человека такие уровни смертности кажутся просто невероятными. Например, в Европе конца 17-го века и начала 18-го века из 100 родившихся детей до 16 лет доживало только 25. Часто захоронение трупов даже не проводилось, поэтому некоторые анатомы проводили на таких свалках мертвецов чуть ли не каждый день своей жизни. Изучение строения тела человека позволило создать анатомические атласы, которыми пользуются современные врачи до сих пор, с учетом небольших поправок.
Однако, жизнь дальше была покрыта тайной. Как функционирует живой организм ни врачи, ни ученые не могли толково объяснить. Попытки найти вещество, которое движет жизнью, были равносильны попыткам найти вечный двигатель или философский камень. Так возникла теория витализма, согласно которой все живые существа имели внутри мистическую жизненную субстанцию. Эту субстанцию невозможно было определить, потому что у мертвых ее нет, а попытки вскрыть живого человека или животное в поисках этой субстанции, конечно, приводили к гибели организма, т.е. эта субстанция каким-то образом «удалялась», испарялась, исчезала, чтобы не быть обнаруженной. В эту теорию верили многие ученые и она в значительной степени парализовала изучение веществ живых организмов на продолжительный период времени.
В начале и середине 19-го столетия химия начала обретать силу, вытесняя алхимию через применение научного подхода в анализе полученных данных. Само слово «химия» является производным слова «химера», также означает «смесь». Все что, делали до этого алхимики и химики, это эксперименты, смешивая различные вещества в разных пропорциях, но практически ничего не зная о химических элементах и не умея записывать химические реакции.
Как всегда, большинство открытий в прикладных науках – это дело случая. В 1828 году немецкий химик, Фридрих Волер, проводил эксперимент, который завершился неудачно, потому что вместо желаемого вещества ученый получил мочевину. Витализм утверждал, что все органические вещества являются продуктами «жизненной силы» и не встречаются в неживой природе. Но получение мочевины синтетически из «неживого» вещества опровергало теорию витализма, потому что теперь между живым и неживым создавалась связь, а также получалось, что живые существа созданы из тех же элементов, что и неживые. Хотя Волера считают отцом органической химии, за такие смелые идеи и эксперименты его осуждали и критиковали длительный период времени.
Волер первым провел связь между живым и неживым, однако практическое применение в медицине такая связь имела только почти шестьдесят лет спустя. Во многих исторических источниках химики того времени характеризуются как упрямые, гордые, независимые ученые, мало интересующиеся в применении результатов своих экспериментов в медицине.
Иногда шутя я говорю, что появление прогестерона мы обязаны хлопку. Когда Индия стала колонией Англии, тысячи кораблей с хлопком начали направляться в Английское Королевство. Это привело к резкому подъему и развитию текстильной промышленности и получению дешевой хлопчатобумажной ткани. Англия стала не только империей по количеству колоний, но и монополистом в текстильной промышленности. Однако для окраски тканей имелось всего два вида натуральных красителей – красный (бордовый) и синий (индиго). Остальные красители были слишком дорогими и использовались только аристократией. Проблема состояла в том, что производство красителей было длительным и дорогостоящим, требовало больших навыков от производителя, а результат не всегда был продуктивным, да и количество получаемых красителей было слишком маленьким, чтобы удовлетворить нужды текстильщиков.
В 1856 году 18-летний английский студент Уильям Генри Перкин, увлеченный химическими экспериментами, а эксперименты он проводил в небольшой жилой комнате, половину которой занимал стол с реактивами, получил первый синтетический краситель — анилин, окрашивающий шелк в фиолетовый цвет. Так как Перкин увлекался рисованием и фотографированием, он хотел создать новые краски для живописи, однако вскоре этим красителем заинтересовались текстильщики — производство нового красителя было очень дешевым, быстрым и легким.
Пока Перкин концентрировал внимание на продаже своего красителя, новость об анилине распространилась по всей Европе. Исторически так сложилось, что мир уже был разделен на колонии и захвачен Англией, Испанией, Францией и Германией. Развитие текстильной индустрии делало Англию еще одним монополистом на весь мир. Получалось, что Германия оставалась в стороне от экономики Европы, не имея первенства ни в чем, хотя до 1918 года Германская империя владела огромной территорией, куда входили и Австрия, и Венгрия, часть Польши и Украины, и ряд колоний в Африке, Азии и Тихом Океане. И тогда несколько талантливых немецких химиков объединились и начали интенсивную работу по созданию дешевых синтетических красителей. Вскоре Германия тоже стала мировым монополистом по производству и продаже анилиновых красителей, которые начали использоваться во многих индустриях. Именно с появлением этой сильной, хорошо оснащенной школы органической химии в Германии мы связываем и появление прогестерона.
Многие врачи, особенно немецкие, увлекались органической химией, которая начала процветать в Германии в конце 19-го века. Но они не могли проводить эксперименты в том количестве и на том уровне, как это делали ученые-химики. Опять же, химики не были заинтересованы в сотрудничестве с врачами. Они грезили созданием новых синтетических веществ. Тем не менее, среди тысячи врачей были уникумы, которые пробовали соединить достижения органической химии с медициной.
Пола Эрлиха, немецкого врача, который был увлечен изучением тканей и организмов на микроскопическом уровне, интересовал вопрос, как получить лучшее качество образцов тканей и клеток,чтобы лучше рассмотреть их под микроскопом. В 1878 году он обнаружил, что некоторые красители могут окрашивать ткани выборочно, а также разная окраска помогает увидеть некоторые структурные части клеток, которые не видны при простом окрашивании. Чуть позже у Эрлиха возникла идея целенаправленного действия лекарства, на которой базируются принципы химиотерапии. В 1908 году за эти идеи и другие разработки Эрлих был награжден Нобелевской премией.
В 1910 году в лаборатории Эрлиха был создан первый химический препарат с целенаправленным действием против возбудителя сифилиса. Сальварсан (от слова salvation – спасение) прошел тестирование в лечебных учреждениях Санкт-Петербурга, а потом успешно введен на рынок. В 1940 году он был заменен пенициллином. Несмотря на токсичность, эти «чудодейственные пули», как называли препарат, были довольно эффективными в лечении сифилиса. Это заболевание было очень распространенным в Европе в те времена.
Почему я вспомнила этих ученых и их открытия? Чтобы показать, что органическая химия хотя и развивалась, но была оторвана от практической медицины. Самая сильная школа и база органической химии находилась в Германии, поэтому немецкие и австрийские врачи имели больший доступ к информации, и это стало предпосылкой открытия прогестерона. Приоритет в обнаружении прогестерона и создании синтетического прогестерона мы должны отдать немецким ученым.
С началом первой мировой войны началось тесное взаимодействие немецких химиков и врачей, но в антигуманном направлении – производстве иприта (горчичного газа) и других ядовитых газов и веществ массового поражения и изучении влияния этих веществ на организм человека.
Во многих источниках информации и публикациях вы найдете утверждение, что первыми прогестерон открыли американцы. Или утверждение, что в поисках прогестерона участвовало 4 независимых группы ученых, 2 из которых были немецкие, а 2 — американские. Фактически, приводятся публикации 1934-1935 годов, когда четыре независимые группы исследователей опубликовали идентичные статьи о выделении гормонов желтого тела яичников. Но это не совсем точные данные. Хотя в те времена не было компьютеров и интернета и обмен информацией не мог проходить на скоростном уровне, между всеми учеными существует определенная связь, так как все они были участниками серьезного соревнования в поисках чудодейственного контрацептива, которым был и есть прогестерон. Совершенно верно, я не оговорилась. Содержимое желтого тела интересовало ученых только с точки зрения предохранения от беременности. Но об этому чуть позже.
Три немецко-австрийские группы исследователей состояли из талантливых химиков, которые хоть и пользовались идеями врачей, однако были заинтересованы в прогестероне только как органическом веществе, которое можно использовать для создания гормонального контрацептива. С приходом к власти нацистов в 1933 году, многие химические лаборатории были закрыты, а ученых вынудили покинуть Германию. При Третьем рейхе аборты и контрацепция были запрещены, потому что стране нужна была раса чистокровных немцев.
Адольф Бутенандт, автор одной из статей о гормоне желтого тела, тесно сотрудничал с нацистами и в 1936 году стал членом нацистской партии, что позволило ему получить от правительства большие инвестиции на продолжение создания синтетических половых гормонов, но уже не с целью контрацепции. В лаборатории Бутенандта был выделен из мочи женский половой гормон – эстрон. Благодаря поддержке нацистов этот ученый получил в 1939 году Нобелевскую премию за открытие половых гормонов. Оказалось, что одновременно с Бутенандтом эстрон был открыт и американскими врачами. Эдвард Дойзи получил нобелевскую премию в 1943 году, но уже за синтез витамина К. Политические игры всегда имели влияние на вручение престижных премий, в том числе Нобелевской, и имеют до сих пор.
Уильярд Аллен, американский гинеколог, тесно работал с австрийским химиком Оскаром Винтерштейнером, который имел связь с немецкими и австрийскими химиками и знал об их попытках изоляции и синтеза прогестерона.
Хотя существует некая путаница в отношении Аллена. Было два Аллена, которые причастны к открытию гормонов яичников. Эдвард Аллен работал вместе с Эдвардом Дойзи, и вместе они обнаружили эстрон в 1923 году. Уильярд Аллен работал с Оскаром Винтерштейнером, а потом с Джорджем Корнером, который к тому уже времени был известен за свои публикации на тему овуляторных циклов у животных и людей. Их совместная работа привела к изоляции прогестерона. Но Аллен с коллегами повторял всего лишь эксперименты Людвига Френкеля, о которых был хорошо осведомлен. О Людвиге Френкеле мы поговорим чуть позже.
Интерес к поиску гормонов был настолько велик, что с началом 20-го столетия всего в течение двух десятилетий были опубликованы сотни статей на тему гормонов яичников, и особенно гормонов желтого тела. Не все они были напечатаны в престижных научных и медицинских журналах, поэтому не все доступны для нашего изучения сегодня. Тем не менее, колоссальный интерес ученых и врачей в вопросах женской эндокринологии поражает своим размахом. И некоторые статьи, которые я привела на слайдах, подтверждают актуальность темы, хотя это только маленькая часть опубликованного материала. Другими словами, о гормонах яичников знали задолго до изоляции прогестерона в чистом виде. Но снова вернемся в 19-е столетие.
Феликс-Архимед Пуше, французский врач и натуралист, был одним из первых, кто начал детально изучать репродукцию живого мира, как животных, так и растений, и человека в том числе. В 1842-1847 годах он опубликовал несколько работ о значении овуляции в оплодотворении у млекопитающих. Одна из публикаций так и называлась: «Теория спонтанной положительной овуляции и зачатия (фертилизации) у млекопитающих и человека». Однако Пуше не мог объяснить механизм овуляции и зачатия – почему это происходит, что или кто контролирует эти процессы.
Немецкий ученый Густав Яков Борн, увлеченный гистологией и анатомией, выдвинул гипотезу о том, что желтое тело яичников является эндокринным органом, то есть вырабатывает вещество, которое готовит матку к принятию плодного яйца, и доказал, что такое вещество существует. Он поддерживал связь со многими известными учеными, в том числе с Полом Эрлихом, о котором я упоминала раньше. Борн изучил строение репродуктивной системы, эмбрионов и плодов многих животных, но в своих экспериментах он чаще всего использовал яйца амфибий. Он также первым проводил искусственную инсеминацию у лягушек, причем разных видов. За свои новшества он получил в 1887 году престижную премию.
У Борна были последователи и ученики, с которыми он обсуждал свои идеи, в том числе о роли желтого тела в возникновении беременности, и среди них были Людвиг Френкель и Франц Кон. Френкель был гинекологом, поэтому мог совмещать теорию с практическими экспериментами.
20 июля 1905 года английский физиолог Эрнест Старлин впервые использовал слово «гормон». Слово «гормон» с греческого означает «возбуждаю, побуждаю». Ученый записал его при обсуждении своих идей с коллегами во время обеда — один из коллег предложил назвать «странные вещества» гормонами. Во время лекции на тему «Химический контроль функционирования тела» Старлин назвал химические вещества, которые вырабатываются одними органами и переносятся кровью к другим органам-мишеням, гормонами. О каком-то конкретном гормоне речи не было. Но это новое определение химических субстанций послужило серьезным толчком для ученых и врачей к поиску этих веществ. Первый гормон был обнаружен, изолирован и синтезирован в 1901 году японским американским химиком и это был эпинефрин, который больше известен как адреналин. После адреналина открыли секретин, потом тироксин, инсулин. Четыре гормона были известны к 1923 году. Важно заметить, что многие ученые и врачи были весьма молодыми и горели энтузиазмом открыть что-то новое, участвовать к экспериментах, что и развивало медицину, органическую химию и ряд других наук, связанных с медициной, быстрыми темпами.
Как врачи, так и алхимики, а потом химики, пользовались экстрактом желтого тела в своих экспериментах, в том числе в медицинских. И получали этот экстракт или вытяжку из яичников или яиц многих животных: крыс, мышей, обезьян, кроликов, коров, свиней и т.д. – вплоть до середины 20-го века. Чаще всего ученые отдавали предпочтение какому-то одному виду животных, поэтому многочисленные публикации о получении гормонов желтого тела описывали способ экстракции или кристаллизации прогестерона из желтого тела разных животных.
Людвиг Френкель не только выделил экстракт желтого тела и использовал его в лечении ряда гинекологических проблем, но он сумел привлечь внимание известного немецкого химика Карла Генриха Слотта, который в 1927 году стал зятем Френкеля. Слотта был педантичным в отношении химических формул и первым из химиков опубликовал книгу-атлас с формулами почти всех известных химикам того времени веществ (в основном, лекарств). Этот ученый успешно изолировал прогестерон в 1930 году, а в 1933 году правильно описал его формулу. Тогда прогестерон имел название лутеостерон. Ученый использовал 1 кг желтых тел, изъятых из яичников коров, чтобы получить 30 мг твердого прогестерона. Карл Слотта славился своей неординарностью, и даже экстравагантностью в исследовании тех или иных веществ, и был известен за свои работы со змеиными ядами, кофе и беременностью. Многие ученые и врачи считают этого ученого пионером гормональной контрацепции. Несмотря на активные поиски прогестерона американцами, все же немецкие, в том числе австрийские химики и врачи начали опережать в этой сфере женской эндокринологии американцев.
Я уже упоминала имя Оскара Винтерштейнера, австрийца по происхождению, с которым работал Др. Аллен. Он выделил три вещества (компонента) из вытяжки желтого тела, которые так и назвал – компонент А, В и С. Оказалось, что компонент А не имел гормональной активности. Ни Винтерштейнер, ни Аллен не знали, что экстракт желтого тела имел несколько веществ, в том числе и прогестерон. Химическую формулу веществ тоже не удалось записать правильно.
К сожалению, Слотта бы изгнан из Германии с приходом к власти нацистов. Он был «чистокровным арийцем», однако его жена, дочь профессора Френкеля, была из семьи евреев. Он перебрался в Бразилию, чуть позже в США. Немецкая школа органической химии была разрушена, уничтожена, а те ученые, которые остались в Германии, были вовлечены в совершенно другие эксперименты.
Почему я ввожу вас в такой глубокий ракурс истории обнаружения прогестерона. То, что я рассказала, это весьма поверхностный анализ истории гормонов желтого тела. Но этим самым я хочу подвести вас к тому факту, что ни российские врачи в царской России, ни потом советские не принимали участия в получении и синтезе женских половых гормонов, в том числе прогестерона. Сначала Россия была поглощена первой мировой войной, а потом революцией и становлением советской власти. Интеллигенция, лучшие умы науки, преследовались и уничтожались Сталиным, а тем, кому удалось выехать заграницу, оказались в весьма каторжных условиях существования, несмотря на свою образованность (а ведь многие из них получили образование в европейских университетах).
Правительство Советского Союза не было заинтересовано в развитии науки, особенно медицины, если ее исследования не имели военного значения. Получалось, что советские врачи не только не могли участвовать в изучении вопросов женской эндокринологии, но и пользоваться знаниями и опытом заграничных ученых и врачей. Железный занавес закрыл доступ к любой информации на эту тему. Вторая мировая война еще больше отдалила наши медицину и науки от прогресса Европы и Америки, и мы отстали в этих отраслях больше, чем на половину столетия. И эта отсталость существует до сих пор. Не имея новых данных регулярно и постоянно, наши врачи заполняли свои умы, а потом и умы своих пациентов теориями и предположениями, которые вскоре стали мифами. И одним из таких мифов была искаженная и неточная информация о прогестероне.
Здесь я сделаю небольшое отступление. Наверное, многие из вас слышали о венгерской фармакологической компании «Гедеон-Рихтер», препаратами которой были заполнены прилавки советских аптек и заполнены теперь прилавки российских, украинских и аптек ряда других стран. История об этой компании, о том, как ее препараты оказались на советском рынке, заслуживает особого внимания, потому что она тесно переплетается с производством синтетического прогестерона и создания советского мифа о прогестероне.
Гедеон Рихтер был крупнейшим, богатым венгерским предпринимателем еврейского происхождения, владельцем фармакологических компаний, фармацевтом по образованию. Он объездил всю Европу, и в 1901 году, когда был открыт первый гормон — адреналин, загорелся идеей производства и продажи гормональных препаратов и лекарственных веществ с гормональными свойствами. В этот же год он создал компанию, которая существует до сих пор. Он часто бывал в Австрии, где был знаком со многими химиками, в том числе с Людвигом Габерландтом. Людвиг Габерландт в те годы уже был известным ученым и многие считают его отцом гормональной контрацепции, как и Карла Слотту. Людвиг был австрийским ученым, и как его отец, детально изучал репродуктивную систему животных и человека. В 1921 году он сделал пересадку яичников беременной самки кролика небеременной крольчихе и получил временный контрацептивный эффект. В 1931 году он опубликовал книгу «Die hormonale Sterilisierung des weiblichen Organismus», в которой утверждал, что временная стерилизация женщин (имелось в виду контрацепция) станет весомым вкладом в создание идеального общества. К 1930 году у Людвига уже был разработан проект производства синтетического прогестерона, однако в Австрии, да и во всей Европе проект по контрацепции приняли в штыки. Поэтому Людвиг обратился к Гедеону за помощью – у Рихтера были финансовая власть, высокое социальное положение, влияние на общество. Рихтер принялся за интенсивное внедрение проекта и создание первого синтетического гормонального контрацептива на основании прогестина – норэтинодрела, который Людвиг назвал Инфенкундином. Однако преследования семьи Габерландта продолжались – все члены семьи были изолированы от австрийского общества, да и обществ других стран, их нигде не принимали, фактически они стали домашними заключенными. Поэтому ученый не выдержал такого натиска и в начале 1932 года покончил жизнь самоубийством, когда препарат был уже готов к клиническому тестированию. Гедеон Рихтер был шокирован таким исходом событий и приостановил работу над «контрацептивным проектом», а в 1944 году он был убит фашистами. Американцы были отлично осведомлены о появлении первого синтетического контрацептива в Австрии, и исчезновение лучших немецких и австрийских умов, их устранение как сильных конкурентов, открывало дорогу к первенству в сфере гормональной контрацепции без особых препятствий. И к слову, забегая наперед, норэтинодрел стал основой для первого американского лицензированного контрацептива Эновида.
Итак, многие ученые Европы и Америки пытались изолировать, то есть кристаллизовать прогестерон, что было непростой задачей. Зачем нужна была твердая форма гормона? Разве нельзя было использовать вытяжку желтого тела? Можно, и ее использовали в гинекологии, но не для сохранения беременности. Собственно говоря, абсолютно никого из врачей и ученых не интересовал вопрос о сохранении беременности. Ранние потери беременностей, как у животных, так и у человека, считались проявлением природного отбора, и это никто не оспаривал, и это было известно еще столетие тому назад.
Врачи заметили, что во время беременности женщина (впрочем как и самки млекопитающих и других представителей животного мира) не могут забеременеть повторно. Не только не могут забеременеть, но у беременных женщин прекращались менструации. Точно такой же эффект наблюдался, когда животным-самкам и женщинам вводили вытяжку из желтого тела – возникала ложная беременность, прекращались менструации и такие самки и женщины теряли способность беременеть. Дальнейший поиск привел к мысли, что при беременности выделяется такое вещество, которое также имеется в желтом теле, и это вещество обладает сильным контрацептивным действием. И таким веществом оказался прогестерон. Именно с синтеза синтетического прогестерона началась и развилась вся гормональная контрацепция, и принципы этой контрацепции не изменились до сих пор. Поэтому, когда я слышу, как женщины, планирующие беременность или якобы регулирующие менструальный цикл перед планированием, начинают жевать прогестерон, потому что он якобы помогает забеременеть, я не просто в шоке. Мне хочется кричать: забудьте о прогестероне, если вы хотите иметь детей. Просто забудьте. Я не знаю, как пробить толстый шлем-колпак непонимания, глухоты, слепоты в первую очередь у наших врачей, которые обязаны в конце концов идти в ногу со всем миром, а не жить слухом и мифом о пользе прогестерона в зачатии потомства. Хотя польза есть, но она имеет свою специфику, о которой как раз наши люди не знают.
Но вернемся в прошлое столетие, когда шли поиски контрацептива. Чем были вызваны эти поиски? Чаще всего контрацептивные свойства вытяжки желтого тела использовались для лечения эндометриоза. Эндометриоз не был распространенным заболеванием и не является до сих пор, несмотря на ажиотаж вокруг этого диагноза, созданного нашими женщинами и врачами. Тем не менее, в практике гинекологов встречались женщины, которые жаловались на очень сильные боли внизу живота или даже в других органах, и эта боль имела тесную связь с менструальным циклом. Врачи заметили, что как только женщина беременела или у нее наступала менопауза (климакс), боли исчезали самопроизвольно. И беременность, и климакс – это физиологические менопаузы, т.е. состояния отсутствия овуляции и поэтому менструаций. И тогда врачи начали применять вытяжку желтого тела для лечения эндометриоза – у женщин в процессе лечения прекращались менструации, но также и прекращались боли. Самое главное, что все процессы были обратимы, в том числе фертильность женщины – она снова могла беременеть после прекращения лечения. Фактически, такое лечение было прототипом современной контрацепции, и повторю еще раз, что мы обязаны прогестерону за его контрацептивное действие. Первые препараты для лечения эндометриоза, и многие из них на рынке до сих пор, являются синтетическими прогестеронами, или прогестинами.
Потребность в гормональной контрацепции начала возрастать в 20-30-е годы, когда началось интенсивное движение фемиститок, поддерживающих эмансипацию женщин, а значит их право контролировать зачатие и рождение потомства, как впрочем и сексуальную раскрепощенность. Количество абортов начало расти драматически, хотя во многих странах аборты были запрещены (в некоторых запрещены до сих пор), а врачи, выполнявшие прерывание беременности, подвергались гонению и наказанию. Именно такая возросшая потребность в получении вещества, которое бы блокировало репродуктивную систему, ускорила поиск синтетического прогестерона. Фактически, прогестерон уже был известен, но под другими названиями, и его контрацептивные свойства тоже были известны. Оставалось только получить это вещество в таком виде, чтобы использование прогестерона было удобным.
Теперь несколько слов о самом названии гормона. Во многих источниках вы найдете утверждение, что за название «прогестерон» мы обязаны Уильярду Аллену. Но это не совсем так. Аллен во всех публикациях вплоть до 1935 года использовал слово «прогестин», которое мы используем в характеристике синтетических форм прогестерона. Почему «прогестин»? Приставка «Про» означала «предшествие» или «до», а слово «гестация» означало беременность. Таким образом, прогестин – это вещество, которое предшествует беременности, и речь всегда шла об веществе желтого тела.
Ранние эксперименты на разных моделях животных в 20-30-е годы прошлого столетия показали, что удаление яичников на ранних сроках беременности приводит к потере беременности, поэтому ученые-врачи предположили, что именно вещество желтого тела ответственно за возникновение и развитие беременности.
В 1933 году вместе с коллегами-химиками Аллен получил прогестерон, фактически одновременно с немецкими коллегами. Исторически сложилось, что в это же время несколько независимых групп ученых опубликовали свои статьи о получении прогестерона, но первенство было отдано Слотте, не только потому, что его статья появилась первой, а потому что он первым в 1934 году опубликовал правильную формулу прогестерона. Конечно, американцы пробовали оспорить такое первенство и делают это до сих пор. Аллен начал широко внедрять свое название прогестерона – прогестин. Даже сегодня в Википедии и других популярных источниках информации вы найдете утверждение, что слово «прогестерон» Аллен придумал из трех слов, характеризующих химическую классификацию прогестерона — Progestational Steroidal ketone. Это неправда. Есть достоверные факты возникновения слова «прогестерон». В 1935 году в Лондоне прошла конференция ученых, подытоживающая результаты открытий нескольких научно-экспериментальных групп. К тому времени и Карл Слотта, и профессор Людвиг Френкель, и Эрих Фелс, принимавшие участие в открытии прогестерона, были изгнаны из Германии. Лаборатория и больница, в которых они работали, были закрыты. Но с помощью своих коллег Слотте все же удалось приехать в Англию для участия в конференции. И тогда, учитывая заслуги этого ученого в открытии прогестерона, и идя на компромисс с американцами, группа ученых предложила использовать название прогестерон, в честь прогестина Аллена и лутеостерона Слотты.
И вот, казалось бы, успех! Наконец-то прогестерон удалось извлечь в чистом виде из животного сырья. И этот прогестерон идентичен с человеческим! Но каково было разочарование врачей и химиков, которые обнаружили, что в таком виде, т.е. в виде чистого прогестерона, этот гормон не оказывает необходимого терапевтического действия. Мне жаль, что до сих пор нашим женщинам, особенно беременным, вводят инъекции прогестерона для якобы спасения и сохранения беременностей раннего срока. Еще 80 лет тому назад стало известно, что прогестерон очень быстро распадается, то есть метаболизируется в организме человека, и полураспад прогестерона составляет 40 минут. Другими словами, прогестерон очень быстро выводится из организма. Вводить женщинам большие дозы инъекций прогестерона каждый день, а иногда и несколько раз в день, чтобы создать контрацептивный эффект, оказалось настоящим абсурдом. Если принимать прогестерон во внутрь, оказалось, что он совершенно не усваивается. И именно поэтому только сейчас некоторые компании начали использовать особую форму прогестерона в комбинации с растительными маслами (чаще всего арахисовым). Другие пути введения прогестерона тоже себя не оправдывали. Таким образом, открытие прогестерона повлекло за собой массу разочарований – практического применения этот препарат не находил долгие-долгие годы, в отличие от его синтетических аналогов.
Несмотря на то, что в нацистскую Германию покинуло очень много ведущих ученых, все же вплоть до начала Второй Мировой войны немецкие химики имели приоритет и первенство в открытии многих синтетических форм прогестерона – прогестинов. Но самое важное в этих открытиях было то, что к концу 1938 года была получена оральная форма синтетического прогестерона — этистерон, которая положила началу оральным гормональным контрацептивам. Это означало, что такой вид прогестина хорошо усваивался и не терял свой эффект, выполняя контрацептивное действие, после введения в желудочно-кишечный тракт в виде таблетки. Как раз перед Второй Мировой войной в Европе было создано крупное фармацевтическое объединение, фактически картель, куда вошли такие известные компании как нидерландская Органон, швейцарская Сиба (сегодня Новартис), французская Рассел и другие. Эти компании были заинтересованы в производстве и продаже гормональных контрацептивов, но война помешала их планам. Начатый выпуск первого в мире немецкого гормонального контрацептива, состоящего из прогестина – этистерона, был прекращен в Европе с началом второй мировой войны.
В Америке из-за второй мировой войны тоже были приостановлены многие исследования в области женской эндокринологии и гормональной контрацепции. Лаборатории были закрыты или перепрофилированы в те, которые выполняли военные заказы, в том числе занимались поиском новых лекарств – обезболивающих, антисептиков, антибиотиков и других, необходимых для армии. О гормональных контрацептивах заговорили только после войны, когда снова началась волна рождаемости, а вместе с ней и потребность в предохранении от беременности- количество одиноких женщин тоже увеличилось, особенно в Европе. Немецкая научная база была полностью разрушена. Кому достались разработки немецких ученых после распределения Германии между Советским Союзом и США и их сторонниками, как вы думаете? Советские ученые, даже если и получили такие разработки, ими не воспользовались. Американцы и англичане создали Эновид в 1957 году, куда входил норэтинодрел Людвига Габерландта.
Потребность в контрацепции в послевоенные годы в СССР тоже росла, однако о сексе в этой стране говорить было не принято. А так как сексуальные отношения приводили к зачатию детей, особенно незапланированных, то начали поощряться аборты, но не контрацепция, даже применение презервативов или внутриматочных средств (спиралей). Можно смело сказать, что Советский Союз стал лидером по абортам, и современные постсоветские страны лидируют в процентном количестве абортов во всем мире до сих пор. Трудно поверить, но многие советские женщины имели от 10 до 25 абортов в течение всей жизни. В 1964 году было зафиксировано максимальное число искусственных прерываний беременности за всю историю страны — 5,6 миллионов. Конечно, официально это не разглашалось, а кроме того в СССР начала процветать индустрия нелегальных абортов.
В 1952 году в США появился первый гормональный прогестиновый контрацептив – норэтинодрел или НЕТ. В 1960-1961 годах в США и Англии был лицензирован первый комбинированный оральный контрацептив – Эновид, который содержал не только синтетический прогестерон, но и синтетический эстроген. Эновид был на рынке вплоть до 1988 года, пока его производство не прекратили из-за слишком высокой дозы эстрогенного компонента.
И вот здесь я подхожу фактически к серьезному началу возникновения слуха о мифической силе прогестерона сохранять беременности. Я уже упоминала венгерскую компанию Гедеон Рихтер. Какое отношение имеет эта компания к возникновению тотальной психологической зависимости наших женщин от прогестерона? Самое прямое. Как вы знаете из истории, в 1947 году в результате парижских мирных договоров (того же политического разделения власти и царствования между СССР и США) Венгрия перешла из рук Австрии в руки Советского Союза и стала социалистическим государством. Дележ и перераспределение территорий мира состоялось окончательно, хотя борьба за политическое и экономическое влияние между США и СССР продолжалось еще немало лет. Владелец фармакологической компании Гедеон Рихтер к тому времени был уже мертв, а сама компания была приватизирована государством. Однако нахождение Венгрии теперь в социалистическом лагере автоматически закрыло дверь в Европу. Продукция компании оказалась никому не нужной, хотя до войны эта продукция, особенно ряд гормонов, славилась на весь мир. Мало того, самые лучшие умы этой компании или убежали в другие страны или попросту были уничтожены.
Поэтому в 1948 году венгерские специалисты Гедеона Рихтера попросили финансовой поддержки у советского правительства. Для СССР было важно иметь весомое влияние на братьев и сестер государств социалистического лагеря, поэтому советское правительство не отказывало просящим никогда, и фактически этим контролировало развитие экономики и политические режимы многих стран. Венгры получили не только деньги, но им была открыта широкая дверь для реализации их продукции. Венгерские препараты не только не проходили серьезного тестирования, но без всякого тестирования они вводились в советскую медицинскую практику повсеместно. Своя фармакологическая индустрия в СССР была чрезвычайно слабенькой, препараты неэффективными и некачественными, а у американцев или других представителей капиталистического мира просить лекарства не хотелось и не моглось. Поэтому «заграничная» венгерская фармакопея, неважно насколько она была безопасной и эффективной, стала неотъемлемой частью советской фармакопеи.
Но здесь я приведу очень интересный факт. 10 марта 1947 года в Бюро патентов СССР было подано заявление на получение свидетельства изобретения к авторскому свидетельству от О.С. Мадеевой под названием «Способ получения гормона желтого тела – прогестерона», которое было опубликовано в феврале 1948 года. В свидетельстве шло описание метода синтетического получения прогестерона из холестерина (холестерола), а не из других веществ, что было весьма рациональным процессом, потому что натуральный прогестерон является производным холестерола. О самой Мадеевой нет никакой информации, как и нет информации, был ли когда-либо использован ее патент в производстве прогестерона. Скорее всего нет, потому что советских врачей того времени прогестерон не интересовал, тем более, что заграницей уже существовали синтетические формы прогестерона. А возможно это был результат переключения внимания правительственных чиновников на помощь венгерской компании, поэтому все средства в этом направлении были направлены в Венгрию, а не советские лаборатории.
Чтобы выжить в условиях нового политического режима и получать постоянные инвестирования от советского правительства, венгры решили воспользоваться разработками Людвига Габерландта. Ведь препарат уже был готов к производству и клиническому исследованию, если бы не смерть Людвига, а потом война. Наконец в 1967 году советским женщинам (и врачам) был представлен первый оральный контрацептив под названием Инфенкундин, который под другими названиями широко использовался в США и Европе. К удивлению правительственных чиновников реакция наших врачей на появление этого контрацептива была не просто негативной, но даже агрессивной – врачи наотрез отказывались рекомендовать Инфенкундин своим пациентам. Свою неприязнь они объясняли отсутствием достоверных данных о безопасности этого препарата. Другими словами, на гормональные контрацептивы наши врачи смотрели как на настоящее исчадие зла. Кроме того, воспользоваться препаратом могли далеко не все женщины, а только «избранные» и жены «избранных народом», потому что препарат не был дешевым, да и не было его в том количестве, которое было необходимо для детородного женского населения СССР. Для венгров такое отношение было чуть ли не фиаско их многолетней работы.
А в это время за рубежом, т.е. у американцев и других «врагов социализма» начали появляться публикации о серьезных побочных эффектах гормональных контрацептивов, особенно их эстрогенного компонента. Эти данные дошли и до советских врачей, поэтому вместо принятия контрацептивов началась настоящая война против них, и в эту войну снова были втянуты правительственные чиновники, которые даже создавали директивы весьма ненаучного содержания, но зато раздувающие беспредельно информацию о вреде гормональной контрацепции. А абортарии дальше росли и процветали…
Хотя венгерские специалисты меняли состав гормональных контрацептивов и предлагали их уже под другими названиями, однако наши врачи были слепы и глухи к гормональным препаратам, как и женщины тоже, вплоть до начала 90-х годов. Панический страх в отношении контрацептивов окутал СССР до его «кончины».
Несмотря на то, что более 90% всех беременностей в СССР прерывалось искусственно, было также немало женщины, которые хотели иметь детей любым путем. И тогда венгры предложили туринал – синтетический прогестерон, который был в несколько раз сильнее натурального прогестерона. Если натуральный прогестерон участвует в развитии беременности, значит могущественный синтетический прогестерон должен сохранять беременности в любом случае – эта ложная идея начала вкладываться в головы советских врачей, и вскоре они подхватили эту идею и начали распространять среди своих пациенток. Так возникала прогестероновая нация. Но о туринале и об участии прогестерона в сохранении беременности более подробно мы поговорим в следующей лекции.
Интересно, что в СССР прогестерон был и имеется до сих пор в ампулах, но почти до распада этой страны врачи использовали его чаще всего для проведения аборта (конечно же, нелегального, хотя оформленного документально как потеря беременности или выкидыш). Прогестерон вводили в первые недели беременности, то есть при задержке менструации в несколько дней, и через несколько дней возникало кровотечение отмены препарата, довольно часто наступало самопроизвольное прерывание беременности по типу медикаментозного аборта. Таким же методом врачи пользовались, используя другие гормональные препараты. Хотя эти методы официально были запрещены, но большинство гинекологов закрывало глаза на эти запреты.
Раз я упомянула понятие «натурального прогестерона», чем он отличается от синтетического прогестерона и почему его не использовали в медицине? Натуральный прогестерон в виде очищенных вытяжек содержимого желтого тела существовал с момента открытия прогестерона. Однако получали такой прогестерон не путем синтеза или создания из неорганических веществ, как например, ряд других гормонов, витаминов, лекарств, а из яичников или яиц животных чаще всего. Для массового производства такой вид получения прогестерона был совершенно непригоден. Кроме того, я уже упоминала, натуральный прогестерон не усваивается через кишечник, очень быстро распадается и выводится организмом, если его вводить в инъекциях. Водные растворы прогестерона оказались нестойкими и неэффективными (прогестерон не растворяется в воде), а применение жировых растворов имело немало побочных эффектов.
В 1940 году Маркер Рассел получил натуральный прогестерон, т.е. прогестрон, молекулярное строение которого было идентично прогестерону человека, из ямса или сладкого картофеля. Многие растения содержат вещества, которые имеют химическое сходство в строении с прогестероном. Ямс содержит диосгенин, который не усваивается человеческим организмом (поэтому препараты ямса, которые часто продают как «натуральный прогестерон» являются обыкновенным обманом и совершенно не эффективны), но путем ряда химических реакций из этого вещества можно получить прогестерон. Такое получение гормона называли полусинтезом. Благодаря работам Перси Джулиана из растительного сырья начали получать и другие стероидные гормоны. Однако только в 1971 году Уильяму Джонсону удалось синтезировать прогестерон, т.е. получить его в лабораторных условиях без применения растительного или животного сырья. Конечно же, получение дешевого синтетического прогестерона, но идентичного по строению и свойствам с натуральным, вызвало вопрос, где и как использовать этот прогестерон? Гормональная контрацепция вошла в эру расцвета в США и ряде других стран Европы, и в ней использовались разные формы синтетического прогестерона, которые к тому же имели свое специфическое воздействие на организм женщины, например, могли понижать уровень мужских половых гормонов. Введение в гормональную контрацепцию прогестерона с натуральными качествами казалось тупиковым направлением. Поэтому его начали использовать в гинекологии при ряде заболеваний, а также началось исследование его действия в акушерстве.
На современном рынке существует более 500 наименований и форм синтетического прогестерона – прогестинов. Тем не менее, прогестины не нашли широкого применения в акушерстве, за исключением тех стран, в которых все еще доминирует миф о пользе прогестерона в сохранении беременностей.
Какую роль играет прогестерон в жизни женщины, в том числе в жизни беременной женщины, мы поговорим в следующей лекции. Мы обсудим свойства прогестерона, а также вы узнаете о том, что начало вызывать беспокойство у врачей в отношении прогестерона и его применения в акушерстве. Но, как я упоминала в начале этой лекции, прогестерон практически не используется в современном акушерстве в большинстве стран мира. Он частично используется в репродуктивной медицине, и то его использование после ЭКО сейчас находится под большим знаком вопроса. Он используется в гинекологии, но также с ограничениями, так как имеется большое количество разных видов синтетического прогестерона с лучшими результатами воздействия на женский организм.
Комментарии