Розкривається зміна поглядів на діагностику і лікування антифосфоліпідного синдрому (АФС). Досліджуються механізми виявлення АФС, його вплив на зачаття й перебіг вагітності та розвиток плода. Наводяться сучасні діагностичні критерії АФС та вибір лікування. Доводиться необхідність більш якісних клінічних рандомізованих досліджень АФС.

Ставлення до антифосфоліпідного синдрому (АФС) кардинально змінилося за останні півстоліття у першу чергу завдяки кращому розумінню механізму виникнення та визначенню діагностичних критеріїв цього захворювання. Проте досі існує багато суперечок щодо лікування АФС, особливо під час вагітності.

У 1953 р. C. L. Conley і R. C. Hartmann виявили вовчаковий антикоагулянт і його зв’язок з хибнопозитивними результатами аналізів на сифіліс [1]. У 1950-х роках про системний вовчак як автоімунне захворювання почали говорити завдяки J. E. Moore та C. F. Mohr [2]. Більш як два десятиліття вважалося, що вовчаковий антикоагулянт викликає кровотечі, і лише в 1964 р. завдяки Walter Bowie вперше були опубліковані дані про виникнення тромбозів у людей з цим захворюванням. Проте ще понад 10 років більшість лікарів не звертали уваги на цей зв’язок.

У 1975 р. І. M. Nilsson з колегами вперше опублікували дані про зв’язок вовчакового антикоагулянту з внутрішньоутробною загибеллю плода [3]. У жінки було три вагітності, які закінчувалися загибеллю плода. Під час третьої вагітності було виявлено порушення коагуляції, проте воно зникло після завершення вагітності. Лише під час четвертої вагітності було виявлено не лише дефект згортання крові, а й підвищений рівень вовчакового антикоагулянту. Дитину врятували на 34-му тижні вагітності жінки завдяки кесаревому розтину.

Протягом наступних 15 років вчені дійшли висновку, що далеко не всі жінки з вовчаковим антикоагулянтом мають клінічні ознаки системного вовчака. Крім того, у багатьох жінок, особливо з тромбозами, знайшли інші види антитіл, які можуть поєднуватися з фосфоліпідами, – антифосфоліпідні антитіла. У 1987 р. з’явився термін «антифосфоліпідний синдром», а також перші його діагностичні критерії: венозний або артеріальний тромбоз, повторна втрата вагітності і/або тромбоцитопенія, а також хоча б один лабораторний аналіз – підвищений рівень вовчакового антикоагулянту чи антикардіоліпінових антитіл у двох зразках крові з різницею у вісім тижнів. З того часу минуло чимало років, і сучасні погляди на цей синдром змінилися.

Визначення АФС

Чіткого визначення АФС не існує, хоча, без сумніву він визнаний системним автоімунним захворюванням. Відсутність конкретної дефініції пов’язана з тим, що до діагностики та лікування цього захворювання залучені різні спеціалісти, які частіше стикаються з ускладненнями АФС: гематологи, судинні хірурги, акушери-гінекологи, ревматологи.

Найчастіше АФС уважають набутою автоімунною тромбофілією, яка характеризується венозним чи артеріальним тромбозом і/або ускладненнями вагітності за наявності позитивного рівня антифосфоліпідних антитіл. АФС може також супроводжуватися іншими клінічними проявами [4].

Рівень захворюваності на АФС невідомий, оскільки антифосфоліпідні антитіла можуть бути виявлені як у здорових людей, так і у хворих на інші автоімунні захворювання. Також вони можуть поєднуватися в різних комбінаціях з іншими антитілами. Тому вважається, що приблизно 1–5 % людей можуть бути хворими на АФС, та найчастіше це стосується старшої вікової групи населення. Члени Alliance for Clinical Trials and International Networking (APS ACTION) постійно моніторять усі публікації на тему АФС й аналізують дані клінічних досліджень [8]. Вони вважають, що АФС може спричинити укладення вагітності у 6 % випадків, тромбоз глибоких вен – у 10 %, інфаркт міокарда – у 11 %, інсульти залежно від віку хворих – у 14–17 %. Згідно з даними європейського дослідження EUROAPS, серед хворих на АФС 82 % становлять жінки [9].

Патогенез

Патогенез виникнення АФС не вивчений досконально, проте виявлено декілька можливих механізмів, які можна звести до одного кінцевого результату – утворення тромбів на фоні пошкодження судин [4–7]. Васкулопатія є ключовим моментом у тромбоутворенні та виникненні ускладнень вагітності.

Механізми пошкодження судин і виникнення ускладнень є багаторівневими й залучають велику кількість клітин та речовин, які виробляються організмом як захисна реакція при запаленні та пошкодженні тканин. Під час тромбоутворення каскад біохімічних реакцій проходить паралельно через системи коагуляції та комплементу на рівні таких клітин:

• ендотеліальні клітини;
• моноцити;
• тромбоцити;
• нейтрофіли.

В акушерські ускладнення залучені з боку плаценти трофобласти, а з боку матки – клітини ендометрія. Відбувається не тільки порушення розвитку плаценти та загибель клітин трофобласту через апоптоз, а й пригнічення утворення нових судин в ендометрії, які відіграють роль у формуванні нормального кровотоку в плаценті та пуповині.

Останні роки вчені глибоко вивчають генетичний фактор у розвитку системних автоімунних захворювань. У хворих на АФС виявили 16 генів, які асоціюються з порушенням згортання крові й імунної системи. Однак найбільша експресія генів була виявлена у випадках еклампсії як ускладнення АФС (гени F2, F2R, FLT1, TNF, TLR2, TLR4, TFPI, SERPINE1, VEGFA) [10].

Класифікація

У більшості публікацій на тему АФС класифікація цього захворювання характеризується діагностичними критеріями, тому види АФС не виділяють в окремі категорії. Проте з практичної точки зору важливо розрізняти основні види АФС [11].

Первинний АФС виникає на фоні відсутності захворювань, які можуть проявлятися появою антифосфоліпідних антитіл.

Вторинний АФС виявляється як додаткове захворювання або ускладнення інших захворювань. Це можуть бути такі захворювання:

• системні автоімунні (вовчак, ревматоїдний артрит, системний склероз, поліміозит, васкуліт тощо);
• інфекції (вірусні, бактеріальні, протозойні);
• онкологічні (пухлини легень, шийки матки, кишечнику, тимуса, нирок, печінки, крові тощо);
• неонкологічні захворювання крові (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, деякі види анемії);
• внаслідок вживання медикаментів (фенотіазиди, хлоротіазиди, гормональні контрацептиви, хінін, прокаїнамід тощо);
• інші (цукровий діабет, автоімунні захворювання щитоподібної залози, запальна хвороба кишечнику тощо).

Акушерський антифосфоліпідний синдром (ААФС) виведений в окрему категорію, його діагностують лише за наявності в анамнезі повторних спонтанних викиднів, загибелі плода, мертвонародження та інших ускладнень вагітності.

Важливу практичну роль у веденні вагітності відіграє поділ хворих на чотири групи:
• класичний АФС (згідно з міжнародними діагностичними критеріями);
• неповний АФС (акушерська історія не відповідає критеріям або асимптоматична наявність антифосфоліпідних антитіл);
• АФС з тромбозами в минулому;
• АФС без тромботичних подій;
• рефракторний АФС (АФС з повторними акушерськими ускладненнями).

Катастрофічний АФС (CAPS, синдром Ашерсона) характеризується швидкісним утворенням мікротромбів у трьох або більше органах протягом одного тижня на фоні підвищеного рівня антифосфоліпідних антитіл.

Серонегативний АФС проявляється клінікою й ускладненнями, характерними для АФС за тривалої відсутності антитіл. Більшістю лікарів такий вид захворювання не визнається, що пояснюється можливим зловживанням діагнозом у випадках, коли діагностика проведена неправильно.

Крім того, АФС може не проявлятися клінічними ознаками поза вагітністю, бути системним (вражати декілька органів) або органним (вражати один орган чи систему органів). Існує понад 40 ознак цього захворювання (гематологічні, ниркові, остеосуглобові, шкірні, шлунково-кишкові, офтальмологічні, плодо-плацентарні тощо).

Вплив на зачаття і вагітність

Оскільки протягом декількох десятиліть увага переважно приділялася вовчаковим антитілам та їхньому впливу на зачаття та вагітність, тромбози й втрату вагітності пояснювали наявністю системного червоного вовчака, який не проявлявся клінічно, лише через наявність антитіл. Ані системний вовчак, ані АФС не вливають на рівень зачать: кількість безплідних жінок із цими захворюваннями така сама, що й кількість здорових жінок. Проте хворі жінки мають меншу кількість дітей, що може бути пов’язано з ускладненнями захворювання поза вагітністю. Антифосфоліпідні антитіла не викликають безпліддя і не знижують рівень фертильності жінок з АФС, але повторні викидні є однією з головних ознак АФС [12–16].

Досі достовірний рівень різних ускладнень визначити не можливо, тому що в описах клінічних досліджень використовують неточні діагностичні критерії як у встановленні діагнозу АФС, так і в характеристиці основних ускладнень.

Найпоширеніші акушерські ускладнення у хворих на АФС, згідно з даними декількох досліджень, такі:

• ранні викидні – 26–35,4 %;
• загибель плода – 17 %;
• передчасні пологи – 10,6 %.

У матерів з АФС найчастіше виникають такі ускладнення:

• прееклампсія – 9,5 %;
• еклампсія – 4,4 %;
• тромбоз глибоких вен – 0,5–8 %;
• відшарування плаценти – 2 %.

Вагітність у жінок з АФС може також ускладнюватися й гіпертонією вагітних, тромбоцитопенією, протеїнурією, внутрішньоутробною затримкою розвитку плода, низькою вагою новонароджених й супроводжується більшою кількістю оперативних пологів [14; 16].

Види антитіл

Антифосфоліпідні антитіла (aPL) – це група антитіл, які можуть виникати в 1 % здорових людей, а також у людей з іншими захворюваннями (14–40 %). У сучасній медицині не існує єдиного універсального лабораторного аналізу для діагностики АФС, оскільки антифосфоліпідні антитіла можуть бути при різних станах та захворюваннях, а також у різній комбінації та пропорції. Крім того, різноманітність лабораторних тестів спричиняє високий рівень хибнопозитивних результатів внаслідок неправильної інтерпретації результатів серологічних аналізів. Наявність антитіл не означає наявність захворювання. Ускладнення під час вагітності за наявності антитіл можуть виникати й унаслідок інших причин.

Вовчаковий антикоагулянт (LA) є одним із найкращих прогностичних показників ускладнень вагітності, особливо з кінця першого триместру, але як самостійний аналіз не використовується в діагностиці АФС.

Антитіла до антикардіоліпіну (aCL) – це група антитіл класів IgG, IgM, IgA. Міжнародних лабораторних стандартів для визначення цих антитіл не існує, тому результати можуть інтерпретуватися по-різному. У багатьох людей може бути підвищений лише один тип антитіл, що в більшості випадків не має практичного значення. У комбінації з іншими антитілами антикардіоліпінові антитіла можуть мати вагоме прогностичне значення. Наприклад, антитіла IgG в комбінації з LA можуть бути передвісниками тромбозу судин.

Антитіла анти-β2 глікопротеїн-I (anti-β2GPI) включені в діагностичні критерії лише в 2006 р. і без наявності інших видів антитіл не мають практичного значення.

У хворих на АФС можуть бути виявлені інші види антитіл (ANA, анти-dsDNA, анти-Ro/SS-A, анти-La/SS-B, анти-RNP, анти-Sm), ревматоїдний фактор, кріоглобуліни, проте показники цих імунологічних маркерів не ввійшли в міжнародні стандарти діагностики АФС.

Діагностика

Перші діагностичні критерії для встановлення АФС були запропоновані в 1999 р. групою лікарів-дослідників в Саппоро (Японія), тому тривалий час вони називалися «критерії Саппоро» [17]. Протягом декількох років ці критерії модифікувалися і доповнювалися. У 2006 р. вимоги до діагностики АФС були переглянуті робочою групою лікарів та вчених під час наукової зустрічі в Австралії, тому останні часто називають «Австралійськими критеріями» [18]. Міжнародні стандарти для діагностики катастрофічного АФС були запропоновані у 2003 р. в Італії [19].

Сучасні діагностичні критерії АФС

Клінічні критерії	Ознаки	Пояснення
Судинний тромбоз	Артеріальний, венозний тромбоз або тромбоз малих судин у будь-якій тканині чи органі (виняток – поверхневий тромбоз)	Підтверджений відповідним радіологічним обстеженням (УЗД, рентген тощо), допплер або гістопатологічним обстеженням
Захворювання вагітності	Один або декілька випадків смерті морфологічно здорового плода, причину яких неможливо пояснити, поза 10-тижневим терміном вагітності, АБО	Нормальна морфологія плода, підтверджена за допомогою УЗД або під час безпосереднього огляду після завершення вагітності
	Один або декілька випадків передчасних пологів (до 34 тижнів вагітності) з народженням морфологічно здорової дитини внаслідок: а) еклампсії чи тяжкої прееклампсії; б) наявні ознаки  плацентарної недостатності; АБО	Зазначені стани повинні бути діагностовані згідно з прийнятими сучасними діагностичними стандартами
	Три або більше повторних спонтанних втрат вагітності, причина яких не відома, до 10 тижнів вагітності	Материнські анатомічні та гормональні причини повинні бути виключені. Батьківські та материнські хромосомні аномалії повинні бути виключені
Лабораторні критерії
Антикардіоліпінові антитіла	IgG і/або IgM у сироватці чи плазмі крові в середніх та високих титрах (>40 IgG або >99-го процентилю)	Два або більше вимірів з різницею у 12 тижнів між вимірами, визначені стандартними методами діагностики (ELISA)
Вовчаковий антикоагулянт	У плазмі	Два або більше вимірів з різницею у 12 тижнів між вимірами, визначені в узгодженні рекомендаціями International Society on Thrombosis and Hemostasis (Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Phospholipid-Dependent Antibodies)
Анти-b2 глікопротеїн-I антитіла	IgG і/або IgM у сироватці чи плазмі крові в середніх та високих титрах (>99-го процентилю)	Два або більше вимірів з різницею у 12 тижнів між вимірами, визначені стандартними методами діагностики (ELISA)

Діагноз АФС може бути поставлено за умови наявності хоча б одного клінічного критерію в комбінації хоча б з одним лабораторним критерієм, коли перший лабораторний аналіз був проведений не раніше 12 тижнів від появи клінічних проявів [11].

АФС може виявлятися й іншими відхиленнями залежно від ураження окремих тканин й органів, а саме:

• гематологічними: тромбоцитопенія, тромботична мікроангіопатія, гемолітична анемія;
• нирковими: гостра мікроангіопатія, вазо-оклюзивні пухлини з розвитком ішемії тканин нирок, нефропатія;
• серцевими: зміни серцевих клапанів (потовщення в різних відділах клапанів);
• шкірними: Livedo reticularis або racemosa, васкулопатії, болючі виразки шкіри;
• неврологічними: порушення когнітивної функції (при відсутності інсульту);
• Livedoid vasculopathy (recurrent, painful skin ulcerations), зміни білої речовини мозку.

Визначення рівня ризику тромбоутворення у хворих на АФС не знайшло практичного значення через відсутність досконалих алгоритмів поєднання та аналізу клінічних та лабораторних критеріїв [20].

Лікування

Оскільки АФС – це системне захворювання, основна мета лікування – запобігання тромбоутворенню і наслідкам тромбозу судин [1], покращення кінцевого етапу завершення вагітності та стану матері [2]. Першочерговим для лікаря є збір детального анамнезу, як акушерського, так і клінічного, для прогнозу можливих ускладнень з боку матері чи плода, а також вибір правильного лікування.

За останнє десятиліття погляди на лікування АФС, включаючи профілактичне лікування, значно змінилися завдяки доказовому підходу в оцінюванні публікацій на цю тему і визначенні достовірності даних клінічних обстежень. Якщо раніше хворим призначали переважно гепарин, то сучасний підхід передбачає спостереження без медикаментозного лікування, використання низьких доз аспірину з низькомолекулярним гепарином або без нього. Досліджується й ефективність оральних форм гепарину.

Перші публікації про застосовування аспірину для профілактики повторних викиднів у жінок з системним вовчаком датуються 1988 р., а низькомолекулярного гепарину – 1991 р. Саме таке лікування й застосовували до жінок з АФС. Проте досі не має якісних клінічних досліджень, які б підтвердили ефективність такого лікування.

Оскільки АФС може виявлятися різноманітними клінічними проявами та ускладненнями, вибір лікування повинен базуватися на індивідуальному підході.

Вибір лікування при АФС

АФС з основними проявами	Медикаментозне лікування	Доказова база
Позитивні антитіла + відсутність тромбозів у минулому. Позитивні антитіла + перша вагітність. Позитивні антитіла + нормальні вагітності в минулому	Спостереження Низькодозований аспірин може призначатися в окремих випадках	Доказів ефективності профілактичного лікування аспірином у цієї групи жінок не існує. Лікування може призначатися на індивідуальній основі
Повторні викидні + відсутність тромбозів	Низькодозований аспірин з низькомолекулярним гепарином (профілактична доза) або без нього	Докази незначні через низьку якість  рандомізованих досліджень
Загибель плода/тяжка прееклампсія в минулому Внутрішньоутробна затримка розвитку плода	Аспірин і низькомолекулярний гепарин	Докази незначні внаслідок низької якості рандомізованих досліджень
Вторинний АФС у комбінації з системним вовчаком	Аспірин і низькомолекулярний гепарин. Гідроксихлоронін (за показаннями)	Клінічних досліджень недостатньо
Тромбози в минулому	Аспірин і низькомолекулярний гепарин (терапевтична доза)	Клінічних досліджень не існує
Післяпологовий період + позитивні антитіла	Гепарин (профілактична доза) протягом одного тижня після пологів (до шести тижнів з урахуванням індивідуальних показників). Терапія антикоагулянтами у жінок із тромбозами в минулому з нормалізацією гемостазу	Рекомендації, що базуються на випадок-контрольних і когортових дослідженнях

Попри те що аспірин почали рекомендувати під час планування вагітності, з’явилися повторні дані, що вживання нестероїдних протизапальних препаратів може порушувати процес імплантації та призводити до завмирання вагітності. Не виправдовує себе й лікування АФС препаратами гепарину до вагітності за відсутності тромбозів і високого ризику тромбоутворення. Досі немає чітких даних щодо оптимального терміну вагітності для призначення низькомолекулярного гепарину: згідно з одними рекомендаціями, профілактику гепарином можна розпочинати за наявності позитивного тесту на вагітність, згідно з іншими – з 8–10 тижня вагітності або пізніше. Проте почали приділяти велику увагу профілактиці тромбоутворення після пологів, бо саме перші вісім тижнів після завершення вагітності характеризуються високим рівнем тромбозів.

Висновки

АФС відомий у медицині вже близько 50 років, та в розумінні механізмів виникнення основних ускладнень, особливо акушерських, досі є чимало білих плям, які, на жаль, заповнюються суперечливими даними. Надзвичайно важливо дотримуватися діагностичних критеріїв у встановленні цього діагнозу, особливо серед жінок із втратою вагітностей, а також застосовувати індивідуальний підхід у виокремленні груп ризику для прогнозу можливих ускладнень. У більшості випадків вагітні жінки з АФС потребують спостереження з прийомом низькодозованого аспірину чи без нього. Різноманітні форми гепарину треба використовувати лише за показаннями в жінок з високим ризиком тромбоутворення.

Загалом, АФС потребує більш якісних клінічних рандомізованих досліджень для створення міжнародних рекомендацій зі спостереження та лікування вагітних жінок із АФС.

1. P. Berezovska, researcher, obstetrician-gynecologist, Sinai Health System, Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical Research Unit, Toronto, Canada

ЛІТЕРАТУРА/ REFERENCES
1. Harris et al. Clinics in Rheumatic Diseases,1985; 11:591–609
2. Antiphospholipid Syndrome History of the Antiphospholipid Syndrome. Colomb. Reumatol, 2009; 16.(4): 326–329.
3. Nilsson I. M., Astedt B., Hedner U., Berezin D. Intrauterine death and circulating anticoagulant «Antithromboplastin». Acta Med. Scand., 1975;197:153–159
4. Clark KEN, Giles I. Antiphospholipid syndrome. Medicine, 2018; 46(2): 118–125.
5. Khamashta M. et al. Antiphospholipid syndrome. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2016; 30:133–148.
6. Keragala C. B., Draxler D. F., McQuilten K. Z. and Medcalf R. L. Haemostasis and innate immunity – a complementary relationship: A review of the intricate relationship between coagulation and complement pathways. British Journal of Haematology, 2018; 180: 782–798.
7. Mayer-Pickel K. et al. Angiogenic factors in pregnancies of women with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus. Journal of Reproductive Immunology, 2018; 127:19–23.
8. Erkan D., Lockshin M. D. APS ACTION – AntiPhospholipid Syndrome Alliance For Clinical Trials and InternatiOnal Networking. Lupus,2012 June; 21(7): 695–698.
9. Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R, Ruffatti A, et al. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): a survey of 247 consecutive cases. Autoimmun Rev., 2015; 14:387–395.
10. Islama M. A. et al. Genetic risk factors in thrombotic primary antiphospholipid syndrome: A systematic review with bioinformatic analyses. Autoimmunity Reviews, 2018; 17: 226–243.
11. Gómez-Puerta J. A., Cervera R. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. Journal of Autoimmunity, 2014; 48–49:20–25.
12. Ekblom-Kullberg S., Kautiainen H., Alha P., et al. Reproductive health in women with systemic lupus erythematosus compared to population controls. Scand J Rheumatol, 2009; 38(5):375-380.
13. Clowse M. E., Chakravarty E., Costenbader K. H., et al. Effects of infertility, pregnancy loss, and patient concerns on family size of women with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Care Res., 2012; 64(5):668–674.
14. Fischer-Betz R., Specker C., Pregnancy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2017; 31:397–414.
15. Chighizola C. B., de Jesus G. R. Antiphospholipid antibodies and infertility. Lupus 2014; 23(12):1232–1238.
16. Schreiber K., Hunt B. J. Pregnancy and Antiphospholipid Syndrome. Semin Thromb Hemost, 2016; 42:780–788.
17. Wilson W. A. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum, 1999; 42(7):1309–1311.
18. Miyakis S. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost., 2006; 4(2): 295–306.
19. Asherson R. A., Cervera R., de Groot P. G., Erkan D., Boffa M. C., Piette J. C. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus, 2003; 12:530–534.
20. Navarro-Carpentieri D. et al. Impact of Classical Risk Factors for Arterial or Venous Thrombosis in Patients With Antiphospholipid Syndrome. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 2018; 24(5) 834–840.
21. Andreoli L., Bertsias G. K., Agmon-Levin N. et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome Ann Rheum Dis., 2017; 76:476–485.

Статья для сайта https://ozdorovie.com.ua