Незважаючи на численні наукові досягнення проблема звичних втрат вагітності (далі ЗВВ. – Прим. ред.) досі не втратила своєї актуальності, тому що зумовлює не тільки порушення репродуктивної функції жінки, а й негативно впливає на її психологічний та фізичний стан, обумовлює значне підвищення рівня перинатальної захворюваності та смертності. Багато проблемних питань щодо причин, діагностики та лікування ЗВВ сьогодні остаточно не вирішені.  Пропонуємо вашій увазі інтерв’ю з лікарем-дослідником, акушером-гінекологом Sinai Health System, Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical Research Unit, Toronto, Canada О. П. Березовською, в якому автор представив свій погляд на проблему ЗВВ.

– Олено Петрівно, сьогодні існує певна розбіжність у трактуванні терміна «звична втрата вагітності». З чим це, на Ваш погляд, пов’язано?

– Різний підхід у визначенні кількості й  термінів втрати вагітності в міжнародній практиці спричиняє непорозуміння між лікарями щодо терміна «звична втрата вагітності», що часто призводить до непотрібного й агресивного втручання у планування й ведення вагітності. Думка більшості експертів з акушерства збігається щодо кількості повторних викиднів при звичному невиношуванні вагітності: три та більше послідовні втрати плода до 20–24 тижнів вагітності. Хоча в медичній літературі при визначенні цього терміна досі трапляється інформація щодо втрати двох і більше вагітностей  до 20 тижнів.

Американська асоціація репродуктивної медицини (ASRM) у 2013 р. запропонувала вважати ЗВВ два й більше викиднів клінічно діагностованих вагітностей (рівень ХГЧ позитивний, УЗД-ознаки вагітності) [1]. Розбіжність у трактуванні терміна  вагітності (20–24 тижні) часто пов’язана з офіційним строком переривання вагітності за медичними показаннями, який може відрізнятися в різних країнах світу.

Уперше втрату трьох вагітностей як діагностичний критерій ЗВВ визначили в 1964 р. шляхом розрахування теоретичного ризику повторних втрат вагітності [2]. На той час спонтанні викидні траплялися у 15 % вагітностей загальної популяції жінок. Хоча дані були неточними, оскільки в багатьох випадках втрати на ранніх строках не реєструвалися, проте вони збігалися з даними різних публікацій [3; 4]. Повторні втрати вагітності виявилися не дуже поширеними. Теоретично їхній рівень становив 0,3–0,4 %, а реально – 0,5–1,0 % випадків вагітності (три й більше вагітностей). Переважно зв’язка між двома втратами вагітності (25–27 % випадків) і подальшими повторними викиднями не знайшли за аналогією, коли після втрати трьох вагітностей збільшується ризик втрати наступних вагітностей.

У репродуктивній медицині існує також поняття повторної невдалої імплантації, коли клінічна вагітність втрачається на ранніх строках. Проте не має чіткого визначення мінімальної кількості ЕКЗ, допустимої в оцінюванні успіху цієї репродуктивної технології: кількість коливається від 3 до 10. Крім того, кількість ембріонів, яка використовується під час одного ЕКЗ, може бути різною (1–6), що ускладнює отримання достеменних даних для створення міжнародних практичних рекомендацій у цьому напрямі [5].

– З чим, на Вашу думку, пов’язана епідеміологія ЗВВ?

– Коли йдеться про рівні ЗВВ, найважливішим чинником, що має безпосередній зв’язок із цими втратами, є вік матері. Раніше втрати розраховувалися в перерахунку на репродуктивний вік, який часто був звужений до меж оптимальної плідності людини (20–30 років). Для цієї вікової категорії рівень звичних викиднів не перевищував 1 %. Однак за останні 50 років вік, в якому жінки починають вагітніти й завершують дітородну функцію, значно змінився. Так, середній вік тих, хто планує вагітність вперше (у багатьох країнах Європи, Канади, США), становить               29–32 роки. Тому й не дивно, що випадки вагітності після 35 років, коли збільшуються фізіологічні втрати, почастішали [6]. З огляду на це ми розуміємо, що збільшення рівня ЗВВ має пряму залежність від віку жінки й може становити 5 % і навіть більше [7]. З урахуванням можливих причин повторних втрат вагітності епідеміологічні показники можуть бути вищими.

– Виходить, що вік – чи не найважливіший чинник повторних втрат вагітності?

– Вік жінки відіграє важливу роль. Оскільки з віком втрачається більша кількість вагітностей на ранніх термінах (наприклад, понад 60 % вагітностей – у 40 років, 75 % – у 45), немає чітких даних про рівні звичних втрат, бо лише за останні 15–20 років відбулися кардинальні зміни у віковому статусі жінок, що планують вагітність. З віком (після 35 років) підвищується не лише кількість хромосомних аномалій (68 %), а й вад розвитку ембріона й плода за нормального каріотипу. Переважно втрати відбуваються в ембріональному періоді [14].

Якщо не брати до уваги віковий чинник, то в жінок зі звичними втратами ризик викиднів збільшується з кількістю вагітностей. У молодому репродуктивному віці із нормальним каріотипом цей рівень зростає (від 25 до 80 % випадків) при втраті від 2 до 7 вагітностей. Проте після 35 років вирівнюється рівень звичних втрат із нормальним каріотипом ембріона та з хромосомними аномаліями (тобто зростають хромосомні аномалії), тому після цього віку каріотипування втрачених вагітностей не має практичного й прогностичного значення [15; 16; 17].

– Чи існує сьогодні чітка класифікація ЗВВ?

– Чіткої класифікації не існує через суперечності у визначенні поняття цього стану, складності виявлення причин, а також не завжди коректну діагностику клінічної вагітності. Проте, якщо абстрагуватися від втрат за відомих причин, найчастіше йдеться про ідіопатичні повторні фетальні втрати (наявність плідного яйця з ембріоном), ідіопатичні втрати з порожнім плідним мішком (анембріональна вагітність), повторна невдала імплантація (невдалі ЕКЗ під час трансплантації здорових ембріонів). Така класифікація умовна і не має практичного значення, хоча вона підтверджується новими даними, що зміни в ендометрії (ендометріальний чинник) різняться залежно від виду втрат [8; 9].

– Олено Петрівно,  на Вашу думку, що лежить в основі ЗВВ?

– Тривалий час вважалося, що в основі цього механізму лежить несприйняття материнським організмом здорового плода. Однак з’являється дедалі більше доказів, що найчастіше втрати трапляються через «неякісний» ембріон [10]. Ще в 90-х рр. минулого століття було виявлено, що втрати на ранніх строках вагітності можна розглядати як своєрідний природний відбір, тому що у 90 % випадків каріотип втрачених ембріонів був з відхиленнями, разом з тим у 93 % вагітностей, що розвивалися, каріотип виявився нормальним. За повторних втрат майже в 60 % випадків знаходять порушення каріотипу ворсин хоріона чи ембріона [11; 12].

Переважно повторні втрати вагітності відбуваються в ембріональному періоді (5–9 тижнів), ніж у фетальному (10–24 тижні). Співвідношення ембріональних втрат до фетальних при повторних втратах становить 4 : 1.  Найчастіше причини повторних викиднів можуть мати комплексний характер. Наприклад, з віком погіршується не лише генетичний матеріал статевих клітин, а й з’являються інші додаткові чинники, які порушують імплантацію та розвиток вагітності (системні захворювання, куріння, вживання алкоголю, психологічний чинник тощо). У 50 % випадків причину втрат визначити неможливо, тому такі повторні викидні називають ідіопатичними.

Тривалий час вивчалися різноманітні біомаркери ендометрію, оскільки вважалося, що імунологічний конфлікт між плідним яйцем і жінкою може виникати на рівні ендометрію, в якому накопичуються різні клітини й речовини, що виконують захисну функцію. Велика увага надавалася вивченню цитокінів: T-лімфоцитів (CD8⁺), макрофагів і натуральних вбивць (NK) (CD56⁺). Проте виявилося, що цитокіни не діють ізольовано, тому не можуть бути причиною втрати вагітності [13].

Найчастіше в медичних публікаціях вказують причини PDD, як-от вік, хромосомні та генетичні аномалії, анатомічні вади матки, антифосфоліпідний синдром, метаболічні й гормональні розлади, інфекції тощо.

– Чи можна говорити про епідемію анатомічних вад розвитку репродуктивних органів і яку роль вони відіграють у звичних втратах вагітності?

– До ери УЗД ми майже нічого не знали про вади розвитку матки. Наразі є багато випадків таких вад. Власне, УЗД дає змогу лікарям бачити більше відхилень розвитку матки та інших репродуктивних органів, однак у нас не має чіткої відповіді про рівень таких вад у минулому. Різноманітні вроджені вади розвитку матки трапляються в 3,2–6,9 % жінок зі звичними втратами [18]. Найчастіше це сідлоподібна матка (до 16,9 %). За наявності перегородки порожнини матки рівень втрат вагітності зростає. Майже в 60 % випадків без оперативного лікування жінки виношують вагітність, хоча рівень передчасних пологів є вищим порівняно зі здоровою популяцією жінок. У разі дворогої матки й наявності перегородки метропластика підвищує рівень виношування до 65–85 %. Більш серйозніші анатомічні вади супроводжуються безпліддям та високими рівнями невиношування.

– Сьогодні у зв’язку з розвитком лапароскопії та УЗД часто у жінок репродуктивног віку діагностують ендометріоз. На Вашу думку, чи може ендометріоз бути можливою причиною ЗВВ?

– Багато суперечливих даних існує щодо ендометріозу як можливої причини повторних втрат вагітностей. Відомо, що ендометріоз частіше виявляють у жінок, які страждають на безпліддя. Жінки, що мають проблеми з зачаттям дитини, проходять детальне обстеження, тому в них є більше шансів виявити це захворювання. Також ендометріоз, особливо поширений, погіршує якість життя жінок і часто їхнє статеве життя через больовий синдром. Нові публікації підтверджують асоціювання частіших повторних викиднів у жінок з ендометріозом середньої важкості [19], хоча загалом ці дані суперечливі й потребують подальшого вивчення.

– Отже, чинників повторних втрат вагітностей надзвичайно багато і не завжди можна їх виявити. Які висновки в такому випадку можуть зробити практикуючі лікарі?

– Сучасні публікації на тему ЗВВ мають досить низьку достовірність даних через неякісний дизайн досліджень, збір даних та їхнє погане статистичне оброблення. Наявність великої кількості чинників, які асоціюються з повторними викиднями, ускладнює розроблення стандартних методів обстеження й лікування жінок зі звичними викиднями. Крістіансен Оле з колегами проаналізували сучасні публікації на тему обстеження й лікування ЗВВ [20]. Асоціативні й причинні зв’язки ЗВВ наведені в таблиці 1.

Ступінь достовірності чинників при ЗВВ

Чинник	Асоціювання	Причина
Генетика батьків	Певна	Певна
Аномалії матки	Певна	Можлива
Неконтрольована хвороба щитовидної залози	Можлива	Можлива
Синдром полікістозних яєчників	Певна	Можлива
Антитиреоїдні антитіла	Сумнівна	Сумнівна
Антифосфоліпідні антитіла	Певна	Можлива
Чинник V мутації Лейдена	Певна	Можлива
Th1 цитокіни	Можлива	Можлива
Підвищена  клітинна цитотоксичність (NK)	Можлива	Можлива
Материнські HLA алелі	Можлива	Можлива
Батьківські HLA	Сумнівна	Сумнівна

Є ще один момент в оцінюванні причин викиднів, на який мало звертають увагу фахівці, – ігнорування чоловічого чинника.

– Яке обстеження, на Вашу думку, необхідно проводити жінкам зі ЗВВ?

– Сьогодні в жінок з повторними викиднями проводиться надто об’ємне обстеження, яке переважно не має практичного і прогностичного значення без детального аналізу анамнезу й історій втрачених вагітностей, особливо без урахування віку жінки [21; 22]. На моє переконання, першим і найважливішим кроком є детальний аналіз кожного окремого випадку втрати вагітності. Переважно втрати на ранніх строках часто є випадковими, тому не потребують подальшого обстеження.

Попри різноманітність методів лікування повторних викиднів, більшість з них, на мою думку, не мають перевіреної ефективності. Лише дві причини-стани можуть корегуватися частково, підвищуючи рівень виношування, – антифосфоліпідний синдром і певні види анатомічних аномалій матки. Генетичні та хромосомні відхилення потребують найчастіше ЕКЗ із донорськими статевими клітинами або передімплантаційного каріотипування ембріонів. Тому обстеження слід проводити в трьох важливих напрямах: визначення якості порожнини матки, визначення каріотипу жінки й чоловіка, діагностика антифосфоліпідного синдрому.

Я вважаю, для діагностичного обстеження, яке має позитивне практичне й прогностичне значення, потрібно: проведення гістеросальпінгографії або гістероскопії чи соногістерографії (можливо МРТ за показаннями), каріотипування сімейної пари; визначення рівня тиреоїдних гормонів, антифосфоліпідних антитіл, вектора V мутації Лейдена.

Визначення рівня андрогенів, ЛГ, ФСГ у всіх жінок або у жінок із нерегулярним менструальним циклом, материнських HLA-G і HLA-DR, як й обстеження всіх без винятку жінок на тромбофілію, не підтримується більшістю лікарів [23; 24]. Визначення рівня прогестерону також не має практичного значення.

Я глибоко переконана, що індивідуальний підхід в обстеженні відіграє найважливішу роль для вибору правильної тактики ведення й лікування жінок зі ЗВВ.

– У чому ж тоді полягають особливості лікування таких пацієнток?

– З урахуванням того, що половина повторних втрат вагітності є ідіопатичною, стандартного лікування не існує. За півстоліття було запропоновано величезну кількість методів лікування, проте всі вони є суперечливими або неефективними, без доказової бази, а іноді й казуїстичними [25; 26; 27].

Антифосфоліпідний синдром, як і тромбофілії, трапляється нечасто, проте терапія аспірином і/чи гепарином за таких станів не має підтвердженої ефективності, тому переважно не проводиться [28]. Метропластика може покращувати виношування вагітності, та лише в невеликої кількості жінок й далеко не для всіх анатомічних вад матки. Генетичні й хромосомні аномалії невиліковні – у таких випадках можна скористатися репродуктивними технологіями (ЕКЗ).

Крім того, слід звернути увагу на модифікацію харчування, корекцію ваги тіла за наявності ожиріння, контроль цукрового діабету, функції щитовидної залози, що може покращити виношування вагітностей.

– Олено Петрівно, яке Ваше ставлення до призначення прогестерону при ЗВВ?

– Призначення прогестерону в другій половині менструального циклу й на перших тижнях вагітності застосовується для дуже обмеженої кількості жінок із діагностично підтвердженою нестачею прогестерону, хоча ефективність такого лікування, на мою думку, надзвичайно низька й суперечлива.

У 2017 р. був проведений мета-аналіз результатів 10 рандомізованих досліджень на цю тему [29]. Вживання синтетичних форм прогестерону в першому триместрі (оральні та внутрішньом’язові форми) при ідіопатичних ЗЗВ дещо знижує рівень втрат на ранніх термінах. Проте цей аналіз має низький рівень достовірності через відсутності чітких відповідей на запитання: на якому терміні вагітності потрібно призначати прогестерон, в якій дозі, в якій формі, як надовго. Тобто, висновки зроблені теоретично, а для практичного підтвердження необхідно проведення більшої кількості великих досліджень.

– Які  сьогодні існують стандартні алгоритми ведення жінок зі ЗВВ?

– Сучасне акушерство їх не має. Потрібно враховувати можливі причини або чинники, що асоціюються з повторними викиднями. Найчастіше такі жінки входять до групи високого ризику невиношування вагітності й повинні спостерігатися у відповідного фахівця.

Жінкам потрібно пояснювати, що після трьох втрат вагітності шанс успішної вагітності з народженням живої дитини протягом двох років становить 70 % (для жінок молодших за 30 років – 75 %, старших за 40 років – 40 %), а після втрати шести й більше вагітностей – лише 45 % [30].

Повторні викидні підвищують ризик позаматкових вагітностей. Так, якщо в жінок західних країн позаматкова вагітність трапляється менше ніж у 1,5 % випадків, у жінок із повторними викиднями, незалежно чи це втрата двох або більш трьох вагітностей, рівень такої вагітності становить 3,5 % [31]. У встановленні діагнозу клінічної вагітності важливо враховувати цю асоціацію.

Оскільки повторні втрати вагітностей супроводжуються високим рівнем негативного психоемоційного фону, допомога психотерапевта або психолога може зменшити рівень стресу та його негативного впливу на стан жінки. Переважно не існує медикаментозного лікування повторних викиднів, тому контроль стану вагітної жінки буде визначатися наявністю системних захворювань, самопочуттям жінки й розумінням, що більшість сімейних пар можуть мати дітей.

Наприкінці нашої розмови, хочу сказати, що тему ЗВВ можна сміливо назвати пустелею, в якій чимало вчених і лікарів випробовує власні погляди, теорії, методи обстеження й лікування без належного контролю ефективності та безпеки, а часто цю тему досліджують через комерційну зацікавленість, оскільки багато сімейних пар впадає у відчай після 1 – 2 втрат вагітності. Це також полігон для проведення різноманітних досліджень, більшість з яких має низьку якість, тому їхня практична значущість відповідно низька. Варто зізнатися, що наразі ми, лікарі, знаємо про спонтанні викидні надзвичайно мало, не розуміючи причин і механізмів втрат вагітностей до кінця, отже, ми не володіємо стандартними ефективними методами лікування. Проте індивідуальний підхід в обстеженні сімейної пари зі ЗВВ допоможе визначити не лише можливі причини або чинники, що призводять до втрати вагітності, а й підібрати правильне лікування та спостереження в багатьох випадках.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility. 2013;99(1):63.

2. Warburton D, Frazer FC. Spontaneous abortion risk in man: Data from reproductive histories collected in a medical genetics unit. Am J Hum Genet. 1964;16:1-25.

3. Poland BJ, Miller JR and Jones DC. Reproductive counselling in patients who have had a spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol. 1977;127:685–691.

4. Stray-Pedersen B and Stray-Pedersen S. Etiological factors and subsequent reproductive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortion. Am J Obstet Gynecol. 1984;148:140-146.

5. Polanski LT et al. What exactly do we mean by ‘recurrent implantation failure’? A systematic review and opinion. Reproductive BioMedicine Online. 2014;28:409-423.

6. Quenby S and Farquharson R. Predicting recurring miscarriage: What is important? Obstet Gynecol. 1993;82:132-138.

7. Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J et al. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. Br Med J. 2000;24:1708-1712.

8. Ford HB, Schust DJ. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009;2(2):76-83.

9. Bricker L and Farquharson RG. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice. Human Reproduction. 2002;17(5):1345-1350.

10. Siobhan Q, Gill V et al. Recurrent miscarriage: a defect in nature’s quality control? Human Reproduction. 2002;17(8):1959-1963.

11 . Siobhan Q, Gill V et al. Recurrent miscarriage: a defect in nature’s quality control? Human Reproduction. 2002;17(8):1959-1963.

12. McFadyen, I.R. Early fetal loss. In Rodeck, C. (ed.) Fetal Medicine. Blackwell Scientific Publishers, Oxford, UK. 1989:26-43.

13. Saini V et al. Cytokines in recurrent pregnancy loss. Clinica Chimica Acta. 2011;412:702-708.

14. Grande M et al. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage. Human Reproduction. 2012;27(10):3109-3117.

15. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103-1111.

16. Kaiser J, Branch DW. Recurrent pregnancy loss: generally accepted causes and their management. Clin Obstet Gynecol. 2016;59(3):464-73.

17. Robinson WP, McFadden DE, Stephenson MD. The origin of abnormalities in recurrent aneuploidy/polyploidy Am. J. Hum. Genet. 2001;69:1245-1254.

18. Sugiura-Ogasawara M et al. Uterine Anomaly and Recurrent Pregnancy Loss. Seminars in Reproductive Medicine. 2011;29(6):514-521.

19. Schwartz ASK et al. Endometriosis, especially mild disease: a risk factor for miscarriages. Fertil Steril. 2017;108:806-814.

20. Christiansen OB et al. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2005;83:821-839.

21. Guzel AI et al. Diagnostic value of screening tests in subgroups of women with recurrent pregnancy loss. Matern Fetal Neonatal Med. 2015;28(4): 443-447.

22. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, et al. Management of recurrent miscarriage: evaluating the impact of a guideline. Hum Reprod. 2007;22:1298-1303.

23. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, et al. Management of recurrent miscarriage: evaluating the impact of a guideline. Hum Reprod. 2007;22:1298-1303.

24. Kaiser J and Branch DW. Recurrent Pregnancy Loss: Generally Accepted Causes and Their Management. Clinic Obstet Gynec. 2016;59(3):464-473.

25. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, et al. Management of recurrent miscarriage: evaluating the impact of a guideline. Hum Reprod. 2007;22:1298-1303.

26. Kaiser J and Branch DW. Recurrent Pregnancy Loss: Generally Accepted Causes and Their Management. Clinic Obstet Gynec. 2016;59(3):464-473.

27. Kutteh WH. Novel Strategies for the Management of Recurrent Pregnancy Loss.Semin Reprod Med. 2015;33:161-168.

28. Tong L and Wei X. Meta-analysis of aspirin-heparin therapy for un-explained recurrent miscarriage. Chin Med Sci J. 2016; 31(4):239-246.

29. Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, Scott RT Jr, Berghella V. Supplementation With Progestogens in the First Trimester of Pregnancy to Prevent Miscarriage in Women With Unexplained Recurrent Miscarriage: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials Fertil Steril. 2017;107:430-438

30. Kutteh WH. Novel Strategies for the Management of Recurrent Pregnancy Loss.Semin Reprod Med. 2015;33:161-168.

31. Ticconi C et al. Ectopic pregnancy in women with recurrent miscarriage. J Obstet Gynaecol Res. 2018;44(5):852-860.

Для сайту https://ozdorovie.com.ua